步步为营，全面布局：从后线到前线，芦康沙妥珠单抗弯道超车，致力于为晚期 NSCLC 患者全程治疗保驾护航

　　金秋九月，硕果累累。随着 2024 世界肺癌大会(WCLC)、2024 欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会、2024 中国临床肿瘤学会(CSCO)年会的相继召开，肺癌及其他胸部恶性肿瘤领域将迎来最前沿的诊疗和研究进展「盛宴」。

　　其中，作为新兴治疗手段的抗体偶联药物(ADC)凭借在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的独特优势及临床价值成为近年来肿瘤相关学术会议的关注焦点。令人惊喜的是，国内首创新一代靶向 TROP2 的 ADC 药物芦康沙妥珠单抗(SKB264/sac-TMT)在 NSCLC 治疗中「稳扎稳打、步步为营」，不断传来捷报，为 NSCLC 患者带来全程管理的新方案，为改善患者预后及生活质量「保驾护航」。

　　丁香园肿瘤时间特邀郑州大学第一附属医院李醒亚教授详细解读芦康沙妥珠单抗在 NSCLC 治疗中的全面布局，助力提高 NSCLC 患者生存获益。

后线新选：芦康沙妥珠单抗为经治晚期 NSCLC 患者带来全面疗效获益

　　对于晚期 NSCLC 患者，靶向治疗(如 EGFR-TKI)可显著延长 EGFR 突变 NSCLC 患者的生存期，但耐药问题不可避免;免疫检查点抑制剂可显著延长驱动基因阴性 NSCLC 患者的生存期，然而患者也会面临免疫相关不良反应、疾病进展等问题。因此，在 NSCLC 治疗领域，无论 EGFR 突变患者或驱动基因阴性 NSCLC 患者一线治疗进展后，亟需新的可供选择的治疗方案[1]。

　　芦康沙妥珠单抗是首个国产原创 TROP2 ADC，采用专有的 Kthiol(嘧啶-硫醇)连接子，在抗体端与抗 TROP2 单抗不可逆偶联，在毒素端结合贝洛替康衍生的拓扑异构酶 I 抑制剂，药物抗体比(DAR)均值高达 7.4。基于独特药物设计，芦康沙妥珠单抗的载荷可在肿瘤微环境中 pH 敏感裂解或在肿瘤细胞内酶解释放，同时具有旁观者效应。高亲和力、高靶向性、三重抗肿瘤作用以及恰到好处的稳定性确保疗效和安全性的有效平衡。

　　2024 年美国癌症研究协会(AACR)年会中公布了芦康沙妥珠单抗治疗经治晚期 NSCLC 患者的 II 期研究数据(中位随访时间为 17.2 个月)。结果显示，43 例(22 例为 EGFR 突变，21 例为 EGFR 野生型)经多线治疗的局晚期或转移性 NSCLC 患者接受芦康沙妥珠单抗治疗后获得了持久的生存获益及可管可控的安全性：整体人群客观缓解率(ORR)达 43.6%，中位缓解持续时间(DoR)为 9.3 个月，中位无进展生存期(PFS) 为 7.2 个月，中位总生存期(OS)为 22.6 个月，12 个月和 18 个月的 OS 率分别达 69.0% 和 56.5%;尤其在 EGFR-TKI 耐药人群中展现出更好的疗效优势。未发生导致治疗中止或死亡的不良事件，且未报告药物相关间质性肺炎(ILD) /非感染性肺炎[2]。

　　与此同时，OptiTROP-Lung03 关键性注册研究(NCT05631262 / CTR20222948)结果显示，在确认的 ORR 或 PFS 方面，芦康沙妥珠单抗组相较多西他赛组均有显著统计学意义和临床意义上的明显改善。基于此，2024 年 8 月 19 日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)正式受理芦康沙妥珠单抗用于经 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 的新药上市申请(NDA)，并已纳入优先审评。相信不久的将来，EGFR 突变耐药局晚期或转移性 NSCLC 三线患者将迎来全新治疗选择。

　　更加令人期待的是，芦康沙妥珠单抗 vs 含铂双药化疗治疗既往经治 EGFR 突变 NSCLC 患者的全球、随机、3 期、开放标签 Trofuse-009 研究目前正在积极开展中，该研究方案于今年 CSCO 大会重磅公布。研究计划纳入 520 例经 EGFR-TKI 治疗进展的晚期非鳞 NSCLC，按 1:1 的比例随机分组接受芦康沙妥珠单抗 vs 培美曲塞+卡铂序贯培美曲塞，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究采用 PFS、OS 双主要终点设计;次要终点包括 ORR、DoR、患者报告结局(PRO)和安全性。据悉，该研究已于 2024 年 5 月开始招募患者，期待后续结果的进一步公布。

　　后线治疗的研究结果，为芦康沙妥珠单抗向 NSCLC 前线治疗探索打下了坚实的基础。「举步稳重行千里，磨砺坚韧尽英姿」，芦康沙妥珠单抗不负众望在晚期 NSCLC 一线治疗中取得了初步佳绩!

一线生机：芦康沙妥珠单抗联合免疫一线治疗驱动基因阴性 NSCLC「实力强劲」

　　2024 年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上公布了芦康沙妥珠单抗联合 PD-L1 抑制剂 KL-A167 一线治疗驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者的非随机对照、II 期 OptiTROP-Lung01 研究的初步结果，共纳入 103 例患者，分为队列 1A (芦康沙妥珠单抗 5 mg/kg Q3W + KL-A167 1200 mg Q3W)和 队列 1B(芦康沙妥珠单抗 5 mg/kg Q2W + KL-A167 900 mg Q2W)[3]。

　　结果显示，队列 1A(Q3W 方案)的 ORR 为 48.6%，中位 DoR 尚未达到，DCR 为 94.6%，中位 PFS 为 15.4 个月，6 个月 PFS 率为 69.2%。队列 1B(Q2W 方案)的 ORR 高达 77.6%，DCR 达 100%，中位 DoR 和中位 PFS 均尚未达到，6 个月 PFS 率为 84.6%[3]。

　　队列 1B 患者的亚组分析显示，芦康沙妥珠单抗 + KL-A167 联合治疗(Q2W)在不同 PD-L1 表达水平(以肿瘤细胞阳性比例分数 TPS 评估)、不同组织学类型(鳞癌/非鳞癌)患者中的临床获益一致;尤其在 PD-L1 阳性人群中， ORR 突破了 80%(TPS 1% - 49%：ORR 81.3%;TPS ≥ 50%：ORR 87.0%)[3]。

　　安全性方面，芦康沙妥珠单抗联合 KL-A167 耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为血液学不良事件，且未发现新的安全性信号[3]。

　　芦康沙妥珠单抗在晚期 NSCLC 的显著优势推动其治疗「战线」不断前移，目前其在 NSCLC 辅助治疗的探索之旅也已拉开帷幕。

积硅步以致千里：芦康沙妥珠单抗进军辅助治疗，早期 NSCLC 未来可期

　　近年来，免疫治疗在 NSCLC 围术期的探索不断取得进展，为早期 NSCLC 患者带来了新希望，但仍有诸多亟待解决的难题。以 CheckMate-816 研究为例，尽管该研究中纳武利尤单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗可切除 IB 期至 IIIA 期 NSCLC 患者的病理完全缓解(pCR)率可达 24%，但高达 76% 患者仍为非 pCR 患者。而 pCR 状态与无事件生存期(EFS)的探索性分析显示，与达到 pCR 组相比，接受免疫新辅助治疗未达 pCR 组的 EFS 显著更差(NR vs 26.6 个月;HR = 0.13)[4];免疫新辅助治疗后未达 pCR 患者的预后亟待改善。

　　庆幸的是，辅助治疗为此类患者带来了新的希望。ChackMate-77T 研究根据是否达到 pCR 进行 EFS 分析，结果显示无论患者是否达到 pCR，接受辅助免疫治疗的患者相比化疗组的 EFS 均显著延长(pCR 患者的 EFS HR 为 0.22;非 pCR 患者的 EFS HR 为 0.63)[5]。

　　为进一步提升免疫新辅助治疗后未达 pCR 患者的预后，研究者开展了全球、开放标签、Ⅲ 期 Trofuse-019 研究，该研究方案同样于本次 CSCO 大会中公布。研究计划纳入 780 例无 EGFR 突变、ALK 融合的Ⅱ-ⅢB(N2)期 NSCLC 患者，接受帕博利珠单抗+含铂化疗新辅助治疗，随后接受手术切除。术后检测未达到 pCR 的患者按 1:1 的比例随机接受芦康沙妥珠单抗 + 帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗辅助治疗。主要终点是 BICR 评估的无病生存期(DFS);次要终点包括 OS、无远处转移生存期、研究者评估的 DFS、肺癌特异性生存期、安全性和 PRO。目前该研究正在积极招募中，期待研究的顺利开展并取得令人振奋的研究成果，为患者提供治疗新选择。

专家点评

　　近年来，随着靶向、免疫治疗的兴起，晚期 NSCLC 的治疗迎来了新的转机，但耐药问题却带来了新的困扰，如何克服晚期 NSCLC 的耐药问题是临床上关注的焦点。令人欣喜的是，国内首创新一代靶向 TROP2 的 ADC 药物芦康沙妥珠单抗聚焦晚期经治 NSCLC 患者，并取得多重疗效获益(尤其在 EGFR 阳性人群中的获益更为显著)，目前其上市申请已获得 CDE 受理，为此类患者带来了新希望。与此同时，芦康沙妥珠单抗进一步将适应症探索前移，针对 PD-L1 TPS≥50% 及 ≥1% 的驱动基因阴性局晚或转移性 NSCLC 患者的 III 期注册临床研究目前正在入组中;而且在早期 NSCLC 中也已布局开展辅助治疗探索。

　　从晚期 NSCLC 后线治疗探索的全面获益，到一线治疗的疗效初显锋芒，再到早期 NSCLC 的辅助治疗探索，芦康沙妥珠单抗的研究全面覆盖了 NSCLC 的全程治疗。芦康沙妥珠单抗「步步为营，全面布局」，旨在为 NSCLC 患者构建坚实的治疗防线，实现全程保驾护航。

　　期待芦康沙妥珠单抗用于 EGFR 突变耐药晚期 NSCLC 的新适应症早日获批，惠及更多中国 NSCLC 患者;同时期待芦康沙妥珠单抗未来在 NSCLC 领域开展更多研究，取得更多令人振奋的研究成果，祝愿这一中国原创 TROP2 ADC 药物造福更多中国 NSCLC 患者，并走向更大的世界舞台，为全球肺癌患者带来更加美好的明天。